Uno de los fósiles más antiguos de mamífero que se conoce es el de Adelobasileus, encontrado en Texas y que vivió hace 220 ma, durante el Triásico.

Los mamíferos evolucionaron a partir de los sinápsidos, que son amniotas con un agujero en el cráneo detrás de los ojos. Como ejemplo de ellos tenemos Archaeothyris florensis y Clepsydrops collettii de hace 310 ma, que evolucionaron durante el Carbonífero.

Los sinápsidos eran las especies dominantes hasta que sucedió la gran extinción del Pérmico hace 251 ma y la mayoría de ellos desaparecieron. Los sinápsidos que sobrevivieron son los terápsidos, que evolucionaron por todo el mundo. Existen fósiles de ellos en los 5 continentes. Uno de los más conocido es Tethraceratops, el más antiguo "reptil tipo mamífero" o "mamífero tipo reptil", de hace 275 ma. Los terápsidos ya tienen dientes diferenciados, quijadas grandes, modificaciones de la quijada para oir mejor y postura cuadrúpeda con extremidades más largas y cola más corta que sus antepasados.

Los únicos terápsidos que sobrevivieron la extinción del Pérmico hace 251 ma son los cinodontes que evolucionaron hace 260 ma y sobrevivieron la competencia con los dinosaurios adaptándose a vida nocturna. Este es un hecho poco conocido por la gente en general: los mamíferos fueron contemporáneos de los dinosaurios. Inclusive existe un fósil de mamífero, Repenomamus, de hace 130 ma, que tiene un dinosaurio en el estómago.

Las características de los mamíferos son: pelo, glándula mamarias, cerebros grandes en relación al tamaño de su cuerpo y el hecho de que cuidan durante mucho tiempo a sus crías. Pero algunos de sus huesos evidencian su pasado reptil: el martillo y el yunque del oído medio vienen de los huesos de la mandíbula de los reptiles.

El paso de amniotas a mamíferos originó tres grupos distintos:

• Los monotremas, como el ornitorrinco, que siguen poniendo huevos, lo que refleja su pasado reptil, pero tienen glándulas mamarias. Los fósiles de monotrema más antiguos son de hace 120 ma.

• Los marsupiales, como los canguros. Los más antiguos son de hace 120 ma. Sus crías nacen vivas pero muy poco desarrolladas para sobrevivir, por lo que se meten a una bolsa del cuerpo de la madre hasta que adquieren un tamaño mayor.

• Los placentarios (euterios), que crecen en la placenta lo cual les permite desarrollarse dentro del útero y aumentar la probabilidad de sobrevivir al nacer vivos. El placentario más antiguo que se conoce es de hace 125 ma.

Los mamíferos resultaron ser un grupo muy exitoso cuando se extinguieron los dinosaurios hace 65 ma, ya que llenaron los nichos que quedaron vacíos al desaparecer los dinosaurios. Todos los mamíferos que conocemos en la actualidad evolucionaron después de la extinción del Cretáceo, después de hace 65 ma.